|
Kratek opis:
Projekt temelji na celoviti analizi podatkov iz različnih omik, ki
zajemajo genomiko (NGS, genotipizacija), transkriptomiko (RNAseq),
proteomiko, epigenomiko (modifikacije DNA in histonov) in regulatorne
procese (profili nekodirajočih RNA, variante izrezovanja). Z uporabo
naprednih bioinformatskih metod bomo te podatke integrirali in jih
korelirali s kliničnimi izidi.
Vloga MF:
Integracija genetskih (NGS,
genotipizacija), ekspresijskih (RNAseq), proteomskih, epigenetskih (DNA
in histonska modifikacija) in regulatornih (profili ne‐kodirajoče RNA,
variante izrezovanja) podatkov zbioinformatskimi orodji (genska
ontologija ‐ GO) in povezava s kliničnimi podatki.
Realizacija projekta:
Cilj raziskave je bil odkriti neinvazivne multiomske biooznačevalce (v slini, krvi, blatu, izdihu in nosni sluznici) za učinkovito personalizirano zdravljenje otroške astme, zlasti opredeliti molekularne endotipe, povezane z neodzivnostjo na inhalacijske kortikosteroide (IKS), ter predvideti podskupine bolnikov, ki bodo najbolj primerni za zdravljenje z biološkimi zdravili, kot je omalizumab. Cilj je bil tudi razviti celične modele za funkcijsko validacijo in razumevanje mehanizmov neodzivnosti.
Odkrili smo komplementarne biooznačevalce na epigenomski, metabolomski, mikrobiomski in proteomsko-vnetni ravni ter pokazali, da njihova integracija bolje pojasnjuje neodzivnost na IKS kot posamezni markerji. Na epigenomski ravni smo identificirali CpG mesta in regije, povezane z odzivom na IKS (npr. ZBTB16, BAIAP2, PLA2G12A), ter pokazali povezavo med genetskimi variacijami in metilacijo (meQTL). Na metabolomski ravni smo opredelili tri metabotipe, pri čemer je bil eden povezan z nenadzorovano astmo, sistemskim vnetjem in zmanjšano mikrobno raznolikostjo. Analiza izdihanega zraka je razkrila tri hlapne spojine, ki razlikujejo nadzorovano in nenadzorovano astmo. Mikrobiomske analize so pokazale, da specifični taksoni (npr. Haemophilus, Veillonella) omogočajo razlikovanje med odzivnimi in neodzivnimi bolniki, pri čemer je pomemben tudi vpliv vrste inhalatorja na mikrobiom.
Razvili smo dva komplementarna funkcionalna celična modela. Inovativni bazofilni model omogoča napoved odziva na omalizumab še pred uvedbo zdravljenja in identifikacijo molekularnih mehanizmov (npr. RSAD2 in protivirusne poti). Pred začetkom zdravljenja pridobimo primarne krvne celice bolnikov, v kulturi aktiviramo bazofilce z alergeni, specifičnimi za posameznega bolnika, ter celice v kulturi zdravimo z OMA, s čimer posnemamo zdravljenje in vivo. Z drugim modelom smo pokazali, da so aktivirane CD45RO+ ILC2 celice steroidno neodzivne in proizvajajo več IL-5/IL-13, kar predstavlja pomemben mehanizem neodzivnosti na IKS na ravni specifičnih celičnih podtipov.
Z integracijo multiomskih in kliničnih podatkov smo opredelili molekularne endotipe otroške astme in razvili napovedne modele. Kombinirani model (mikrobiom, proteini, klinični podatki) je z visoko natančnostjo (AUROC 0,87) napovedal prihodnje napade astme. Imunofenotipe smo nadgradili z molekularno (citokinsko) karakterizacijo in pokazali, da mešani in nevtrofilni endotipi verjetno odražajo vnetne mehanizme, ki so manj odzivni na IKS. Razvili smo tudi nove bioinformatske pristope, vključno z vključitvijo ncRNA v gensko ontologijo in optimizacijo scRNA-seq, kar omogoča boljše razumevanje regulacijskih mehanizmov.
Rezultati kažejo, da je neodzivnost na IKS posledica kompleksnih, medsebojno povezanih molekularnih in celičnih mehanizmov ter da njihovo razumevanje omogoča bolj natančno stratifikacijo bolnikov in usmerjanje v učinkovitejše, ciljno zdravljenje.
- bibliografske reference, ki izhajajo neposredno iz izvajanja projekta:
1. SHAHBAZI KHAMAS, Shahriyar, BRINKMAN, Paul, NEERINCX, Anne H., VIJVERBERG, Susanne J, HASHIMOTO, Simone, BLANKESTIJN, Jelle M., DUITMAN, Jan Willem, DEKKER, Tamara, SMIDS, Barbara S., TERHEGGEN-LAGRO, Suzanne W. J., GORENJAK, Mario, POTOČNIK, Uroš, et al. Complementary predictors for asthma attack prediction in children : salivary microbiome, serum inflammatory mediators, and past attack history. Allergy. [Online ed.]. Feb. 2026, vol. 81, issue 2, str. 413-426, ilustr. ISSN 1398-9995. https://onlinelibrary.wiley.com/doi/epdf/10.1111/all.70004, https://doi.org/10.1111/all.70004, DOI: 10.1111/all.70004. [COBISS.SI-ID 247247875]
2. GOLE, Boris, GORIČAN, Larisa, JEZERNIK, Gregor, GORENJAK, Mario, BIZJAK, Anja, BERCE, Vojko, SKERBINJEK-KAVALAR, Maja, KABESCH, Michael, MELÉN, Erik, GOLEBSKI, Kornel, DRUNEN, Cornelius M. van, MAITLAND-VAN DER ZEE, Anke-Hilse, REINARTZ, Susanne, VIJVERBERG, Susanne J, POTOČNIK, Uroš. A functional cell model using basophil activation test to study molecular mechanisms and biomarkers of response to omalizumab treatment in patients with asthma. Frontiers in immunology. Feb. 2026, vol. 17, [article no.] 1744735, str.1-13, ilustr. ISSN 1664-3224. https://doi.org/10.3389/fimmu.2026.1744735, https://www.frontiersin.org/journals/immunology/articles/10.3389/fimmu.2026.1744735, DOI: 10.3389/fimmu.2026.1744735. [COBISS.SI-ID 270540547]
3. MARTIN-GONZALEZ, Elena, PEREZ-GARCIA, Javier, HERRERA-LUIS, Esther, MARTIN-ALMEIDA, Mario, KEBEDE MERID, Simon, HERNANDEZ-PACHECO, Natalia, LORENZO-DIAZ, Fabian, GONZÁLEZ-PÉREZ, Ruperto, SARDÓN, Olaia, HERNÁNDEZ-PÉREZ, José M., POTOČNIK, Uroš, et al. Epigenome-wide association study of asthma exacerbations in Europeans. Allergy. [Online ed.]. Apr. 2025, vol. 80, issue 4, str. 1086-1099, ilustr. ISSN 1398-9995. https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1111/all.16490, https://doi.org/10.1111/all.16490, DOI: 10.1111/all.16490. [COBISS.SI-ID 225273859]
4. ALIZADEH BAHMANI, Amir Hossein, ABDEL-AZIZ, Amal Kamal, HASHIMOTO, Simone, BANG, Corinna, BRANDSTETTER, Susanne, CORCUERA-ELOSEGUI, Paula, FRANKE, Andre, GORENJAK, Mario, HARNER, Susanne, KHEIRODDIN, Parastoo, POTOČNIK, Uroš, et al. Association of corticosteroid inhaler type with saliva microbiome in moderate-to-severe pediatric asthma. Biomedicines. [Online ed.]. 2025, vol. 13, issue 1, [article no.] 89, str. [1]-14, ilustr. ISSN 2227-9059. https://doi.org/10.3390/biomedicines13010089, https://www.mdpi.com/2227-9059/13/1/89, DOI: 10.3390/biomedicines13010089. [COBISS.SI-ID 222567683]
5. ABDEL-AZIZ, Mahmoud I., HASHIMOTO, Simone, NEERINCX, Anne H., HAARMAN, Eric G., CECIL, Alexander, LINTELMANN, Jutta, WITTING, Michael, HAUCK, Stefanie M., KERSSEMAKERS, Nikki, VERSTER, Joris Cornelis, GORENJAK, Mario, POTOČNIK, Uroš, et al. Metabotypes are linked to uncontrolled childhood asthma, gut microbiota, and systemic inflammation. The journal of allergy and clinical immunology. [Online ed.]. Aug. 2025, vol. 156, issue 2, str. 339-351, ilustr. ISSN 1097-6825. https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0091674925004579?via%3Dihub, https://doi.org/10.1016/j.jaci.2025.04.017, DOI: 10.1016/j.jaci.2025.04.017. [COBISS.SI-ID 235064067]
6. SHAHBAZI KHAMAS, Shahriyar, VAN DIJK, Y, ABDEL-AZIZ, Mahmoud I., NEERINCX, Anne H., BLANKESTIJN, Jelle M., VIJVERBERG, Susanne J, HASHIMOTO, Simone, BUSH, Andrew, KRANEVELD, Aletta D., HEDMAN, Anna M., GORENJAK, Mario, POTOČNIK, Uroš, et al. Exhaled volatile organic compounds for asthma control classification in children with moderate to severe asthma: results from the SysPharmPediA study. American journal of respiratory and critical care medicine. [Online ed.]. Nov. 2024, vol. 210, issue 9, str. 1091-1100, ilustr. ISSN 1535-4970. https://www.atsjournals.org/doi/abs/10.1164/rccm.202312-2270OC, https://doi.org/10.1164/rccm.202312-2270OC, DOI: 10.1164/rccm.202312-2270OC. [COBISS.SI-ID 193777923]
7. ALIZADEH BAHMANI, Amir Hossein, VIJVERBERG, Susanne J, HASHIMOTO, Simone, WOLFF, Christine, ALMQVIST, Catarina, BLOEMSMA, Lizan D., BRANDSTETTER, Susanne, CORCUERA-ELOSEGUI, Paula, GORENJAK, Mario, HARNER, Susanne, POTOČNIK, Uroš, et al. Association of blood inflammatory phenotypes and asthma burden in children with moderate-to-severe asthma. ERJ open research. 2024, vol. 10, issue 6, str. [1]-14, ilustr. ISSN 2312-0541. https://openres.ersjournals.com/content/early/2024/07/18/23120541.00222-2024, https://doi.org/10.1183/23120541.00222-2024, DOI: 10.1183/23120541.00222-2024. [COBISS.SI-ID 204710147]
8. JEZERNIK, Gregor, GLAVAČ, Damjan, SKOK, Pavel, KRUŠIČ, Martina, POTOČNIK, Uroš, GORENJAK, Mario. Discovery of novel biomarkers with extended non-coding RNA interactor networks from genetic and protein biomarkers. International journal of molecular sciences. 2024, vol. 25, issue 18, str. [1]-16, ilustr. ISSN 1422-0067. https://doi.org/10.3390/ijms251810210, https://www.mdpi.com/1422-0067/25/18/10210, DOI: 10.3390/ijms251810210. [COBISS.SI-ID 208743939]
9. MARTIN-ALMEIDA, Mario, PEREZ-GARCIA, Javier, HERRERA-LUIS, Esther, ROSA-BAEZ, Carlos, GORENJAK, Mario, NEERINCX, Anne H., SARDON-PRADO, Olaia, TONCHEVA, Antoaneta, HARNER, Susanne, WOLFF, Christine, BERCE, Vojko, POTOČNIK, Uroš, et al. Epigenome-wide association studies of the fractional exhaled nitric oxide and bronchodilator drug response in moderate-to-severe pediatric asthma. Biomedicines. [Online ed.]. 2023, vol. 11, issue 3, str. [1]-15, ilustr. ISSN 2227-9059. https://www.mdpi.com/2227-9059/11/3/676, https://doi.org/10.3390/biomedicines11030676, DOI: 10.3390/biomedicines11030676. [COBISS.SI-ID 143009027]
10. ALIZADEH BAHMANI, Amir Hossein, SLOB, Elise M. A., BLOEMSMA, Lizan D., BRANDSTETTER, Susanne, CORCUEREA, Paula, GORENJAK, Mario, HARNER, Susanne, HASHIMOTO, Simone, HEDMAN, Anna M., KABESCH, Michael, POTOČNIK, Uroš, et al. Medication use in uncontrolled pediatric asthma : results from the SysPharmPediA study. European Journal of Pharmaceutical Sciences. [Online ed.]. Feb. 2023, vol. 181, [article no.] 106360, str. [1]-7, ilustr. ISSN 1879-0720. https://doi.org/10.1016/j.ejps.2022.106360, https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0928098722002457, DOI: 10.1016/j.ejps.2022.106360. [COBISS.SI-ID 134636035]
11. BLANKESTIJN, Jelle M., LOPEZ-RINCON, Alejandro, NEERINCX, Anne H., VIJVERBERG, Susanne J, HASHIMOTO, Simone, GORENJAK, Mario, SARDON-PRADO, Olaia, CORCUERA-ELOSEGUI, Paula, KORTA-MURUA, Javier, PINO-YANES, Maria, POTOČNIK, Uroš, et al. Classifying asthma control using salivary and fecal bacterial microbiome in children with moderate-to-severe asthma. Pediatric allergy and immunology. Feb. 2023, vol. 34, issue 2, [article no.] 13919, str. 1-10, ilustr. ISSN 1399-3038. https://onlinelibrary.wiley.com/doi/epdf/10.1111/pai.13919, https://doi.org/10.1111/pai.13919, DOI: 10.1111/pai.13919. [COBISS.SI-ID 142883075]
|
